综述脑转移瘤患者认知能力的保护策略

《FrontierinOncology》杂志年10月9日在线发表美国科罗拉多大学医学院的RobinTP和RusthovenCG撰写的综述《脑转移瘤患者认知能力保护策略StrategiestoPreserveCognitioninPatientsWithBrainMetastases:AReview.》（doi:10./fonc...）

在许多晚期恶性肿瘤的自然病程中常见脑转移瘤。从历史上看，全脑放疗(WBRT)在脑转移瘤的治疗中起着关键作用，尤其是针对患者多发病灶的治疗。然而，前瞻性试验已经证明全脑放疗后会一致出现神经认知毒副作用，并且近年来进行了各种药理学和解剖学策略研究，旨在减轻这些毒副作用。美金刚胺（mantine）是一种天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，一项随机试验中，在全脑放疗期间和之后服用，相比安慰剂，能起到改善认知功能保留的作用。通过在全脑放疗中进行海马保护[hippocampal-avoidance(HA)-WBRT]有意减少对海马的辐射剂量，从而与历史情况对照，在II期试验中认知得到改善，目前正在进行后续随机试验，以评估海马保护（HA）与常规脑放射技术对比下的认知结果。尽管如此，在努力避免或延迟进行全脑放疗的过程中，仍然可以找到一些目前可用的最有效的策略来减少脑部受到辐射照射后对认知的影响。立体定向放射外科(SRS),中枢神经系统(CNS)病变采取聚焦,高剂量辐射，最大限度地保护正常脑实质的，治疗数目有限的(一般1-3或4个病灶)脑转移瘤已成为标准，并经多项随机试验的结果将单独使用放射外科治疗(SRS)与放射外科联合全脑放疗治疗(SRS+WBRT)相比较，表明生存率相似，而认知会得到改善。今天,有越来越多的证据支持单独使用放射外科治疗多个(≥4个)脑转移瘤的生存率,与单独使用放射外科治疗数目较少的脑转移瘤的生存率比较相当。对于小细胞肺癌患者，随着一项支持应用MRI进行脑部监测和早期抢救性放射治疗脑转移瘤进展的替代策略的随机试验的结果显现后，预防性颅脑照射(PCI)常规应用于扩散期(extensive-stage)的疾病也受到了挑战。此外，新的全身性药物正在显示出越来越多的中枢神经系统渗透力和活性，更能控制分布广泛和微小的脑部病变，而这些病变以前只能通过全脑放疗才能实现控制。在这篇综述中，作者努力将这些关于认知和脑转移瘤的临床数据放到历史背景中，并纵览策略的演变格局，以改善未来的结果。

放射外科（SRS）治疗适应证的扩大和全脑放射治疗（WBRT）适应证的缩小虽然全脑放疗（WBRT）仍是目前弥漫性脑转移瘤患者的一种恰当的治疗方法，但有大量的随机证据表明，在恰当的适应证患者中，选择放射外科（SRS）治疗避免进行全脑放疗（WBRT）可以提供更好的认知保护和同等的总体生存期。然而，单纯使用放射外科治疗，其代价是更高的新发脑转移瘤发生率和对后续脑治疗的更大需求，通常采取进一步的放射外科治疗。在出色的认知功能保护和较高的再次放射外科治疗率之间的权衡，基本上已被有限数目的脑转移瘤患者所接受,现在越来越多的研究和支持在≥4处脑转移瘤患者中应用实施。目前支持应用放射外科治疗多发转移瘤的最有力证据来自于日本的一项单臂多中心前瞻性前瞻性。该研究由Yamamoto等报道，对例有1-10处脑转移瘤患者进行单纯的放射外科治疗的研究，该研究将患者按1处、2-4处、和5-10处脑转移瘤分层，单个脑转移瘤患者的总体生存率较好。然而，关键的发现是，在2-4处和5-10处脑转移瘤的患者中，总体生存期（OS）、毒副作用和后续的中枢神经系统失败率不存在显著差异。此外，在所有3个队列中，与中枢神经系统进展相关造成死亡率同样低(6-10%)。该项研究最近的随访分析中也发现，不同队列间的认知功能保存率没有差别。尽管如此，应该承认，这种分析由于对微型精神状态测试（mini-mentalstatusexam）的依赖而受到限制，而微型精神状态测试被认为是一种对辐射引起的认知退化不太敏感的测量指标。从历史上看，主要基于上述放射外科治疗联合不联合全脑放疗的随机试验的纳入标准，单纯放射外科本身就被认为是一种合理的治疗1-3或4处病灶的策略;然而,Yamamoto等的大型前瞻性试验表明,放射外科治疗5-10处脑转移瘤可能和放射外科治疗2-4处病灶一样安全有效,单独放射外科治疗已经被广泛接受。为了应对这些数据,NCCN指南现在承认单独放射外科治疗可作为精心挑选的“广泛的”(严格的标准数目被有意忽略)脑转移瘤患者的一个选项。依据日本的数据,来自科罗拉多大学的作者研究组最近回顾的结果间变性淋巴瘤激酶（ALK）和表皮生长因子受体（EGFR）驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移瘤应用单纯放射外科治疗≥4处病变(范围4-26处)。中位总体生存期（OS）为3年(ALK患者为4.2年,EGFR患者为2.4年)，彰显出这类亚群患者中鼓舞人心的预后和认知保护策略的重要性。不管放射外科治疗病程的次数和脑转移瘤的数目，无论作为单独治疗或进行整体治疗，总体生存期具有可比性。5年无神经性死亡和无全脑放疗发生率分别为84%和97%。值得注意的是，与常规全脑放疗(平均海马和全脑受照剂量为30.3Gy和30.9Gy)和进行海马保护的全脑放疗（HA-WBRT）(平均海马和全脑受照剂量为10.6Gy和31.9Gy)的代表性方案相比，即使在单次性治疗超过10个病灶(分别为1.2Gy和0.8Gy)的患者中，平均海马和全脑剂量也非常低。这些剂量学结果表明，与进行海马保护的全脑放疗（HA-WBRT）相比，单独放射外科治疗，即便对于有许多的脑转移瘤病灶，也可提供更好的海马保护，并且从剂量学的观点来看，用放射外科治疗多发病灶并不等同于实际的（defacto）全脑放疗。这些数据以及各种其他机构报告，为精心挑选的多发脑转移瘤患者接受放射外科治疗提供了越来越多支持。一些随机试验正在进行或正在进行中，以评估多脑转移留患者全脑放疗和放射外科治疗。(NCT;NCT;NCT;NCT)。虽然放射外科的作用在数目越来越多的脑转移瘤治疗中得到了扩展，但由于患者的预后有限，全脑放疗公认的适应证范围也开始缩小。脑转移治疗后的生活质量研究（QUARTZ）实验纳入了名预后不良的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移瘤患者(中位总体生存期为9周)，这些患者被认为不适合接受放射外科治疗，并将他们随机分配到全脑放疗组或最佳支持性护理组（bestsupportivecare）。这项试验在质量调整生存年数（quality-adjustedlifeyears）(作为主要终点)或总体生存期（OS）上没有发现显著差异，这表明在这一人群中，忽略全脑放疗可能是一个合理的建议。应用中枢神经系统激活疗法治疗脑转移瘤回顾历史，对于转移性疾病患者来说，中枢神经系统和中枢神经系统外大多数都认为是不同的部分，至少在全身系统性治疗的预期效应率方面是这样。这种划分主要归因于血脑屏障，血脑屏障可以将脑脊液中的常规化疗浓度降低到远低于外周血的水平，使中枢神经系统成为疾病进展的潜在药物屏障。因此，组合治疗策略的合作空间出现了，从概念上将全身系统性治疗应用于中枢神经系统外控制以及对脑部进行放射治疗。然而，随着新兴分子靶向和免疫治疗药物出现在前瞻性试验中显示出令人鼓舞的中枢神经系统效应和控制率，过去历史性的界线现在开始变得模糊。下面我们将重点介绍一些最近的数据，重点介绍肺癌和黑色素瘤的目前一些研究的情况(表1)。表1.支持针对黑色素瘤、肺癌和乳腺癌的全身系统性药物的中枢神经系统疗效所选定的研究。在间变性淋巴瘤激酶重组基因（ALKgene-rearranged）肺癌中，对ALK重组基因肺癌的两项单臂2期研究进行汇总分析，中位随访期为12.4个月，结果显示，在可检测的中枢神经系统疾病患者中，客观的中枢神经系统效应率为64%，中位数效应持续时间为10.8个月。在3期研究中，ALK重组基因非小细胞肺癌患者被随机分入艾乐替尼（alectinib）组和克唑替尼（crizotinib）组，基线中枢神经系统转移瘤患者的中枢神经系统效应率和中位数起效时间，艾乐替尼（alectinib）组和克唑替尼（crizotinib）组分别为81%和17.3个月，与50%和5.5个月。同样，在对两项使用布吉替尼（brigatinib）治疗ALK阳性的NSCLC的临床试验的探索性分析中，在I/II期研究、ALTA试验A组（armA）(brigatinib90mg/天)和ALTA试验B组(armB)(brigatinibmg/天)，可检测的脑转移瘤患者的客观效应率分别为53%、46%和67%。在EGFRTKI-敏感的肺癌患者中，对奥希替尼（osimertinib）的两项II期试验的综合分析显示，可检测的中枢神经系统疾病患者的中枢神经系统效应率为54%;估计有75%的患者在9个月后仍有反应，因此没有达到效应的中位持续时间。同样，在奥希替尼或铂培美曲塞（platinum-pemetrexed）的AURA3随机研究中，46例患者有基线可检测脑转移瘤。随机选择奥希替尼患者的中枢神经系统效应率为70%，随机选择铂-培美曲塞的的患者的中枢神经系统效应率为31%。在BRAF突变型黑色素瘤中，一项使用达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）治疗脑转移瘤患者的的II期研究表明，根据BRAF突变类型、之前的中枢神经系统治疗、症状和表现状况分层的队列中，颅内效应率为44-59%。然而，重要的是，效应的持久性似乎并不最理想，在整个队列中，中枢神经系统效应的中位数持续时间只有4.5-8.3个月。在单药免疫治疗和联合免疫治疗的评估中，一项针对黑色素瘤脑转移瘤患者的随机2期研究报告了客观的颅内效应，35例中的16例(46%)使用伊匹单抗（ipilumumab）/纳武单抗（nivolumab）治疗的患者和25例中的5例(20%)仅使用纳武单抗（nivolumab）治疗的患者随访期为17个月。另一项针对帕姆单抗（pembrolizumab）的单臂、单中心二期研究纳入了未治疗的脑转移瘤患者，并报道18例中的4例(22%)黑色素瘤患者和18例中的6例(33%)NSCLC患者有效应，类似于预期的颅外效应率。颅内效应也普遍持久，除1例患者外，所有黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中位数随访期分别为11.6个月和6.8个月。关于增强全身系统性药物的中枢神经系统活性的数据令人鼓舞，并对扩大治疗能力（arsenal）和预防脑转移瘤产生了适当的乐观情绪。然而，重要的是要认识到，将中枢神经系统渗透药物（CNS-penetrantagents）与联合采用中枢神经系统放射治疗的策略比较的前瞻性数据是有限的。最近的一项试验将具有适度中枢系统活性的第一代EGFR-TKI-单独使用埃克替尼（icotinib）与脑转移瘤的放疗和化疗进行比较，发现埃克替尼（icotinib）能改善中枢神经系统的控制效果。由于缺乏中枢神经系统的失效模式的详细信息(例如，现已经有的有和新的病灶)，以及在一线化疗治疗EGFR敏感的NSCLC中使用非标准对照组，本试验明显受限。在这种情况下，以及在其他许多情况下，将中枢神经系统活性药物与放射治疗结合在一起的策略，可能会比单独使用任何一种治疗方法都能提供更好达到中枢神经系统疾病的控制结果，为此已报道了一些有提醒意味的对结果的回顾性分析。此外，尽管可以推测，通过血脑屏障的药物活性增加对认知能力的影响将小于像全脑放疗这样的治疗方法，但仍缺乏高水平的证据。此外，有前瞻性数据的药物具有令人鼓舞的客观中枢神经系统效应率，但仍然只适用于转移性癌症的亚群患者。然而，新出现的全身系统性药物的中枢神经系统活性已经与现代的实践相关，应该为改善中枢神经系统控制和认知保护的新策略打开大门。未来的试验将需要评估局部和全身系统性治疗脑转移瘤的最佳多学科综合治疗。小细胞肺癌中枢神经系统治疗策略的演变尽管在大多数组织学中，仅用放射外科治疗有限的脑转移瘤已被广泛接受，但小细胞肺癌（SCLC）是个值得注意的例外，对于弥漫性到孤立性的中枢神经系统小细胞肺癌脑转移瘤，指南中仍建议应用全脑放疗，即便放射影像中未发现脑转移瘤的患者，也建议进行预防性颅脑照射(PCI)。历史上，对使用放射外科治疗小细胞肺癌脑转移瘤所持有的异议，认为通常包括对中枢神经系统进展中扩散间歇期（diffuseinterval）的

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