临床综述肺癌化学预防现状和前景

年，MichaelSporn首次推出了癌症化学预防这个概念，它的定义是通过饮食或药物干预措施延缓或逆转癌前病变进展为浸润癌。在这篇具有里程碑意义的文章中，Sporn提供了证据证实类视黄酸在预防肺癌中的潜在功效，随后的临床试验证实这种假设无效或对患者有害。

为了在癌症化学预防中取得成功，需要明确高风险人群且获得有效而耐受性良好的药物。针对肺癌的预防，高危人群可以根据简单的临床特征识别，然而目前尚没有发现药物或饮食干预能够降低肺癌的风险。戒烟是目钱唯一已知的有效干预措施。

肺癌是全球首要的癌症死亡原因，年估计有人死于肺癌，因此肺癌是一个极有吸引力的化学预防目标。

在美国，年肺癌的诊断超过20万例，而患者的5年生存率只有16％。虽然已经逐步改善了患者的生存，其进展却远不及其他常见的恶性肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。部分是因为肺癌患者通常表现为晚期疾病，不再可行治愈性手术。早期诊断对于改善疾病的转归至关重要，普通CT扫描筛查能有效地降低20％的肺癌死亡率。

这是预防肺癌死亡的一大进步，但即使广泛开展CT筛查，肺癌总体生存率仍然很低，患者的5年生存率小于20％。肺癌高危人群年发病率高达2％，但根据吸烟史，既往烟草诱发癌症史，肺功能，和家族史等信息很容易识别。

更复杂的风险评估模型已经被开发出来，包括DNA修复能力等内容，但以前的风险模型没有涵盖这些内容。预测乳腺癌的年发病率为0.3％，提示可以使用化学预防。所以肺癌化学预防的潜在人群数目非常大。

美国绝大多数肺癌的诊断与烟草暴露相关（85%-90％）。因此，戒烟显然是最有效的干预措施，能有效减少肺癌的负担。停止吸烟已被证实能够降低肺癌的发生并延长生存。这一点在最近一项英国百万妇女研究中得到证实，40岁以后仍继续吸烟的妇女至少减少了10年的寿命。

与其他吸烟相关疾病不同，以前有严重吸烟史的患戒烟多年后仍有患肺癌的风险。目前，美国超过50％的肺癌发生在有吸烟史的人群中。研究表明化学预防药在当前吸烟和有吸烟史的人群中存在差异，后者的效果似乎更好。因此，将化学预防干预临床试验限于有吸烟史的人群或分析两者的差异是合理的方法。

本综述概述了既往评估肺癌预防的临床试验的结果。我们也将讨论如何确定肺癌预防的新药物的方法，包括选择中间终点生物标记物，临床前模型分析和观察性研究。最后，我们将总结新方法以取得该领域的进展。

肺癌的一般情况

目前肺癌根据组织学可分为小细胞非癌和非小细胞癌以外的腺癌、鳞状细胞癌和大细胞未分化癌。腺癌和鳞状细胞占肺癌的绝大多数，并且是唯一具有癌前组织学特征的亚型。所有的肺癌亚型多步骤癌变过程都涉及肺上皮细胞遗传和表观遗传学改变。然而尚无法完全明确肺癌形成的序贯性事件。

鳞状细胞肺癌进展可表现为一系列的组织学变化，可以通过支气管镜检查发现。世界卫生组织将这些组织学改变分为储备细胞增生、鳞状上皮化生、轻度、中度和重度不典型增生以及原位癌（图一）。

图一化学预防干预模型中烟草烟雾引起的致癌过程。鳞状细胞肺癌中支气管上皮细胞发展为原位癌的病理分期标志。戒烟和化学预防药物可以促进修复和阻断进展。

病变虽然可以梯度分类，但由于研究过程很复杂，很难确定每个病灶进展为浸润性鳞状细胞癌的风险。

一些研究表明，评估基因的积累性改变，如荧光原位杂交（FISH），显示杂合性损失的PCR，相对基因杂交或基因序列分析可能提示重要的疾病预后。组织学水平之外基因异型增生，如3q26染色体编码的基因扩增，包括SOX2、PIK3CA和TP63等，已经确定为鳞状细胞癌发展的早期事件。SOX2扩增往往发生在其他遗传改变之前。

研究腺癌的癌前生物学行为比鳞状细胞癌复杂得多，因为病变只能通过手术切除或穿刺活检获得。腺瘤似乎发生在癌前病变（非典型腺瘤样增生）和浸润前病变（原位腺癌）之前，它能够进展为浸润性腺癌。某些病例中，发展为鳞状细胞癌或腺癌之前可能存在特异性的EGFR或KRAS突变。

年，Slaughter等引入术语“区域癌变”用于描述吸烟者口腔癌频繁发生的广泛癌前病理改变和早期肿瘤。现在人们普遍认为区域癌变也发生在下呼吸道癌变过程中，鳞状细胞癌和腺癌癌前病变的上皮细胞中分别携带TP53与EGFR突变。据报道，EGFR或P53过表达见于癌前异型增生，且在更晚期的病变（即，重度不典型增生及原位癌）中最明显。

化学预防

肿瘤发生是一个复杂的过程，涉及致癌物质暴露和激活，DNA复合物的形成，炎症，氧化应激，基因突变和表观遗传的改变。癌症具有鲜明的生物学特征，包括：持续的增生信号、生长抑制逃逸、细胞死亡抵抗、永生细胞扩增、血管生成、侵袭或转移、能量代谢重组以及免疫逃逸。所有这些特点导致基因的不稳定性。

化学预防应针对所有的致癌过程和癌症的这些固有特征（图1）。腺癌和鳞状细胞癌的基因都很复杂，且呈异源性，因此针对特定基因突变的化学预防药物不可能广泛起效，除非是靶蛋白突变明确的癌前病变类型。

鳞癌和腺癌最常见的突变可能是p53抑癌基因功能的缺失，但修复p53功能尚没有转变为治疗手段。我们推测，最有效的癌症预防方法针对癌症的一般特点，如抑制炎症，干扰自分泌或旁分泌生长刺激，修复上皮细胞分化和极性，增强细胞凋亡，提高免疫力监控和抑制肿瘤浸润或血管生成。

化学预防的III期临床试验

化学预防工作分为三个不同的阶段：一级预防，二级预防和三级预防。一级预防针对癌症风险增加，但无肿瘤病史的患者。二级化学预防研究招募的是癌症风险极高且有明显癌前病变的患者。

对于肺癌患者，这些癌前病变通常是指痰细胞学异型性和/或支气管发育不良。最近的研究也比较







































中科白癜风医院十一周年庆
北京哪个医院白癜风治疗最好

转载请注明：http://www.wenchuangpm.com/jqjs/3378.html